Bei der Entstehung von Neurodermitis wirken genetische Veranlagung, Umweltfaktoren, die Psyche und mechanische Reize komplex zusammen.

1. Die genetische Veranlagung
Eine Ursache der Neurodermitis ist die genetische Veranlagung. So haben Kinder von Atopikern — also Menschen, die unter Neurodermitis, Heuschnupfen oder Asthma leiden — ein höheres Risiko, an Neurodermitis zu erkranken.
Ein weiterer Beleg für die genetische Veranlagung lässt sich aus der Zwillingsforschung ableiten. Eineiige Zwillinge, die ein fast identisches Erbgut besitzen, erkranken häufiger an Neurodermitis als zweieiige Zwillinge, die ein unterschiedliches Erbgut besitzen.
Die genetische Veranlagung kann aufgrund verschiedener Faktoren zu einer eingeschränkten Barrierefunktion der Haut führen. Unter der natürlichen Barrierefunktion der Haut versteht man einen Schutz vor Austrocknung und vor äußeren Einflüssen z.B. Bakterien, Viren oder Pilzen aber auch Allergenen z.B. Pollen.
Die äußerste Schicht normal trockener Haut enthält Fette und Talg, die als „Dichtmasse“ zwischen Hautzellen dienen und so Feuchtigkeit in der Haut zurückhalten.
Auf Grund der genetischen Veranlagung produzieren Neurodermitis-Patienten weniger Hautfette und Talg, wodurch die Barrierefunktion gestört ist. Feuchtigkeit kann einfacher über die Haut entweichen. Die daher resultierende sehr trockene Haut reagiert empfindlich auf äußere Einflüsse, reißt leicht ein und Allergene oder Mikroorganismen können leichter eindringen.
Die Folge: Die gestörte Barrierefunktion und eine veränderte Reaktion des Immunsystems führen zu entzündlichen Hautreaktionen auf eigentlich harmlose Umweltfaktoren.
2. Umweltfaktoren
Die Neurodermitis ist eine der häufigsten umweltbeeinflussten Hautkrankheiten. Eine Vielzahl von Umweltfaktoren kann — zusammen mit der genetischen Veranlagung — Neurodermitis auslösen.
Die einzelnen Faktoren können bei verschiedenen Menschen unterschiedliche Auswirkungen haben. In der Regel müssen mehrere Faktoren zusammen wirken, um Neurodermitis entstehen zu lassen oder einen Schub auszulösen.
3. Psyche
Psychischer Stress (z. B. durch Beruf oder Partnerschaft) kann zur Entstehung von Neurodermitis beitragen.
Ebenso kann die Neurodermitis Betroffene psychisch belasten. Für die Mitmenschen sichtbare Ekzeme führen zu ablehnenden oder distanzierten Reaktionen. Sie beeinflussen das Selbstwertgefühl der Betroffenen negativ und verursachen eine starke emotionale Belastung.
4. Mechanische Reize
Unter den Punkt mechanische Reize fällt vor allen Dingen das Kratzen.
Durch die gestörte Barrierefunktion der Haut (siehe oben) können Reizstoffe oder Allergene leichter eindringen und stark juckende Entzündungsreaktionen auslösen.
Die meisten Betroffenen reagieren darauf mit Kratzen, einer natürlichen Reaktion mit schlimmen Folgen. Das Kratzen verschlimmert die Entzündungen und damit den Juckreiz: ein Juck-Kratz-Teufelskreis beginnt, der zu Schlaflosigkeit und daraus resultierender Konzentrationsschwäche führen kann. Die Leistungsfähigkeit in Schule und Beruf sinkt.